NPM promove hepatotoxina

Morte celular e doença, volume 14, número do artigo: 575 (2023) Citar este artigo

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A fibrose hepática é causada por uma variedade de lesões hepáticas crônicas e tem causado morbidade e mortalidade significativas no mundo com tendência crescente. A elucidação do mecanismo molecular da fibrose hepática é a base para a intervenção neste processo patológico e para o desenvolvimento de medicamentos. A nucleofosmina (NPM) é uma proteína nucleolar fosforilada amplamente expressa, que é particularmente importante para a proliferação, diferenciação e sobrevivência celular. O papel biológico da NPM na fibrose hepática permanece desconhecido. Aqui mostramos que a NPM promove a fibrose hepática através de múltiplas vias. Nosso estudo descobriu que o NPM foi regulado positivamente em tecidos de cirrose e ativado em células estreladas hepáticas (HSCs). A inibição da NPM reduziu a expressão de marcadores de fibrose hepática em HSCs e inibiu a proliferação e migração de HSCs. No modelo de camundongos, o knockdown de NPM em HSCs ou a aplicação de inibidor específico de NPM pode atenuar notavelmente a fibrose hepática. A análise mecanística mostrou que a NPM promove a fibrose hepática inibindo a apoptose de HSCs através da via Akt / ROS e regulando positivamente o TGF-β2 através do lncMIAT induzido por Akt. LncMIAT regulou positivamente o mRNA de TGF-β2 através da esponja competitiva do miR-16-5p. Em resposta à lesão hepática, hepatócitos, células de Kupffer e HSCs regularam positivamente o NPM para aumentar a secreção de TGF-β2 para ativar HSCs de maneira parácrina ou autócrina, levando ao aumento da fibrose hepática. Nosso estudo demonstrou que o NPM regulou a fibrose induzida por hepatotoxina através da apoptose de HSCs induzida por Akt / ROS e através do TGF-β2 regulado positivamente por Akt / lncMIAT. A inibição de NPM ou a aplicação do inibidor de NPM CIGB300 atenuou notavelmente a fibrose hepática. O NPM serve como um novo alvo potencial de medicamentos para a fibrose hepática.

A fibrose hepática comumente resulta de múltiplas lesões hepáticas e se tornou uma das principais causas de doenças e mortes relacionadas ao fígado em todo o mundo [1]. É urgentemente necessário um tratamento eficaz para a fibrose hepática. No entanto, o mecanismo da fibrose não foi totalmente determinado, limitando assim o desenvolvimento de medicamentos antifibrose. Até agora, nenhum medicamento antifibrose foi aprovado.

A fibrose hepática envolve uma variedade de células, como células estreladas hepáticas (HSCs), hepatócitos, macrófagos, células endoteliais e colangiócitos. HSCs são os principais efetores da fibrose [2, 3]. As HSCs estão localizadas no espaço intersticial entre as células endoteliais dos seios da face e as células epiteliais hepáticas, representando 5% a 8% das células do tecido hepático. HSCs são inativos em um fígado normal e saudável [4]. Em resposta à lesão hepática, as HSCs quiescentes são ativadas por fatores inflamatórios ou estresse oxidativo persistente do microambiente hepático desordenado [5, 6]. As HSCs ativadas exibem características de proliferação e migração e são transformadas em células semelhantes a miofibroblastos [7], secretando grandes quantidades de colágeno e matriz extracelular e causando fibrose hepática. As HSCs produzem quase 90% da matriz extracelular e são os principais contribuintes para a deposição de colágeno [8, 9].

Os fatores que ativam HSCs incluem fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento transformador (TGF-β), fator de necrose tumoral e interleucina (IL) [10]. Entre esses fatores, o TGF-β1 é um poderoso fator fibrogênico [11], que é sintetizado principalmente por HSCs/miofibroblastos, células de Kupffer, células endoteliais do seio hepático e hepatócitos [12]. A expressão e atividade das três isoformas do TGF-β são diferentes em várias células do fígado [13, 14], e os dados das isoformas β2 e β3 em doenças fibróticas ainda são limitados. O TGF-β2 e o TGF-β3 podem ser ativados por um mecanismo independente da integrina com um limiar mais baixo que o TGF-β1, e a inibição do TGF-β2 e/ou TGF-β3 alivia a doença fibrótica [15, 16]. No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos que regulam o TGF-β2 na doença fibrótica.

A nucleofosmina (NPM), uma proteína fosforilada do nucléolo, é amplamente expressa em células em proliferação e está envolvida em uma variedade de processos biológicos celulares [17,18,19]. NPM promove proliferação, diferenciação e inibe a morte celular programada [20,21,22]. A maioria dos estudos realizados até agora investigou a desregulação do NPM em cânceres, e a alta expressão do NPM está associada à progressão do tumor [23, 24]. Considerando que a relevância entre NPM e fibrose hepática não foi relatada.